El mezclar el alcohol, la marihuana, los medicamentos recetados y otras drogas es peligroso. Es difícil predecir los efectos exactos debido a que cada persona reacciona ante estas sustancias de manera diferente. Las investigaciones demuestran que los jóvenes tienen más probabilidades de abusar del alcohol, la marihuana, los medicamentos recetados y otras drogas que los adultos y que también tienen más probabilidades de usar más de una sustancia al mismo tiempo. El cerebro del adolescente con frecuencia se compara a un carro con un pedal de acelerador que funciona bien (sistema de recompensas) pero frenos débiles (la corteza prefrontal), lo cual es el motivo por el que es tan susceptible al abuso de sustancias y a veces al uso de sustancias múltiples. Es importante para los padres y cuidadores hablar con los niños sobre los peligros de usar sustancias y también de combinarlas.

Además, las investigaciones han encontrado una conexión entre el uso del alcohol y el tabaco por parte de los jóvenes y el uso de drogas ilícitas. De los jóvenes que reportaron tomar mucho (cinco o más bebidas en una misma ocasión en cinco días o más durante los últimos 30 días), un 69.9 por ciento también reportó haber usado drogas ilícitas. En comparación, el uso de drogas ilícitas por parte de aquellos que NO eran usuarios de alcohol en el momento se reportó en un 5.2 por ciento. Los jóvenes que fuman tabaco tienen nueve veces más probabilidades de cumplir con el criterio médico de lo que se considera abuso de alcohol y 13 veces más probabilidades de cumplir con el criterio médico de lo que se considera abuso de drogas ilícitas y dependencia. Las investigaciones sugieren que la nicotina puede causar cambios estructurales y químicos en el cerebro de los adolescentes, aumentando el riesgo del uso del alcohol, la marihuana y los opioides.